關(guān)于TNF-α受體的結(jié)構(gòu)及作用介紹

人類TNF-α的受體主要有兩種，其在細(xì)胞分布、相對分子質(zhì)量、結(jié)合TNF-α的親和力和介導(dǎo)的生物學(xué)活性等方面都不相同。受體與TNF-α結(jié)合后發(fā)生內(nèi)化，但是信號轉(zhuǎn)導(dǎo)并不要求TNF-α內(nèi)化，只要TNF三聚體與受體結(jié)合即可進行信號轉(zhuǎn)導(dǎo)。每個細(xì)胞約有500～50000個受體。TNFR在膜上的轉(zhuǎn)換半衰期約30～120min，其快速轉(zhuǎn)換與胞質(zhì)PEST（Pro-Glu-Ser-Thr）結(jié)構(gòu)有關(guān)。TNFR被內(nèi)化后很快被降解，不參與受體再循環(huán)。

TNF-α受體又稱為TNFRp55（TNF-αRp55、TNF-αR Ⅰ 、TNF-αR Ⅱ 、TNF-αRp60或CD120α），相對分子質(zhì)量為55000~60000。TNF-α結(jié)合的平衡常數(shù)（Kd）為0.2～0.5nmol/L。TNFRp55含有426個氨基酸，細(xì)胞外部分有182個氨基酸殘基，有4個由30～42個氨基酸組成的、保守的、富含Cys 的結(jié)構(gòu)域，有3個糖基化的位點；跨膜區(qū)有21個氨基酸殘基；細(xì)胞質(zhì)內(nèi)有223個氨基酸殘基，其中326～413位為與誘導(dǎo)細(xì)胞凋亡有關(guān)的死亡結(jié)構(gòu)域（D-D）。TNF的主要生物學(xué)活性包括活化NF-κB、誘導(dǎo)細(xì)胞凋亡、誘導(dǎo)IL-6、促進成纖維細(xì)胞增殖等，均與TNFRp55有關(guān)。TNFRp55基因位于人染色體12p13（小鼠6號染色體），mRNA長度約3kb。

相對分子質(zhì)量為75000~～80000的 TNF-α受體稱為TNFRp75（TNF-αRp75、TNF-αR2、TNF-αR Ⅰ、TNF-αRp80或CD120β），TNF-α結(jié)合常數(shù)為0.03～0.07nmol/L。TNFR75的總長度為439個氨基酸，細(xì)胞外部分有235個氨基酸殘基，也含有4個約由30～42個氨基酸組成的保守的、富含Cys的結(jié)構(gòu)域，有2個糖基化位點，與TNFRp55的胞外區(qū)約28%同源；跨膜區(qū)有30個氨基酸殘基；胞質(zhì)區(qū)內(nèi)部分有174個氨基酸殘基，與TNFRp55胞質(zhì)區(qū)完-全不同，有一個富含Ser 的區(qū)域和一個 TNFR相關(guān)因子（TNF-receptor-associated factor，TRAF）的結(jié)構(gòu)域。TNFRp75也與TNF的某些功能有關(guān)，例如激活T細(xì)胞、介導(dǎo)細(xì)胞毒性作用、抑制造血和調(diào)節(jié)內(nèi)皮細(xì)胞或中性粒細(xì)胞活性等。TNFRp75基因位于人的1號染色體，小鼠4號染色體。人TNFRp75 mRNA 大約長4.5kb。

可溶性TNF-α與 TNFRp55解離的半衰期為180min，與 TNFRp75解離的半衰期為10min。由于TNF-α與TNFRp75的快速解離，有人認(rèn)為，TNFRp75只是將結(jié)合的可溶性TNF-α傳遞給TNFRp55。TNFRp55主要介導(dǎo)可溶性TNF-α的活性，而TNF-αRp75主要介導(dǎo)膜型TNF-α的活性。TNFRp55幾乎存在于所有細(xì)胞的表面，沒有種屬的特異性，可以介導(dǎo)TNF-α對小鼠WEHI164細(xì)胞的殺傷作用。TNFRp75只在有限的細(xì)胞（主要是活化的淋巴細(xì)胞和抗原呈遞細(xì)胞）表達，有一定的種屬特異性。在單核-巨噬細(xì)胞中產(chǎn)生的TNF-α通過p55誘導(dǎo)內(nèi)毒素休克和直接參與細(xì)胞毒性作用。

TNFRp55和TNFRp75的N端部分可以從細(xì)胞膜上被酶解下來，成為可溶性TNF-α受體（sTNFR1和 sTNFR2）或TNF-α結(jié)合蛋白（TNF-αBP1和TNF-αBP2）。正常人血清或尿液中的sRNFR的水平約為1～3μg/L，能夠抑制TNF-α的生物學(xué)活性。一些因素能夠誘導(dǎo)sTNFR釋放，包括TNF-α本身、一些細(xì)胞因子、LPS、發(fā)熱和一些全身性疾病（腫瘤或HIV感染）等。STNFR 與TNF-α結(jié)合后的效應(yīng)與sTNFR的量有關(guān)：低劑量sTNFR可穩(wěn)定TNF-α，使之緩慢釋放發(fā)揮效應(yīng)；而高劑量sTNFR則可以阻斷TNF-α的細(xì)胞毒性作用、免疫調(diào)節(jié)作用和對組織的毒性作用。

TNF-α受體的信號轉(zhuǎn)導(dǎo)：目前，TNF-α的信號途徑中的所有分子及其功能并未完-全闡明，但大致的相關(guān)分子研究已有所進展，主要表現(xiàn)在凋亡的信號途徑上。圖8-1簡單概括了腫瘤壞死因子的信號轉(zhuǎn)導(dǎo)。